近日，我?；A醫學院畢洪凱教授團隊在《科學進展》（Science Advances）上發表了題為《多靶點天然產物金霉素A殺死金黃色葡萄球菌的持留菌》（Killing of Staphylococcus aureus persisters by a multi-target natural product chrysomycin A） 的研究論文。該論文首次揭示了天然產物金黃霉素A（ChryA）抗金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的多靶點新機制，通過競爭性抑制GlmU和DapD靶向金葡菌細胞壁肽聚糖前體及賴氨酸合成途徑，是一種有潛力的候選抗生素。同時提出將多種抗菌機制結合到單個小分子上，用于治療S. aureus持留菌感染的新策略。
金黃色葡萄球菌是院內感染中最常見的病原體之一，能夠引起從輕微的皮膚感染到危及生命的多種疾病，已成為全球主要的公共衛生威脅之一。在過去的幾十年中，由于“超級細菌”耐甲氧西林金黃色葡萄球（MRSA）的快速傳播，治療金黃色葡萄球感染變得愈發困難。金黃色葡萄球感染治療困難的另外一大原因是其持留菌和生物膜的存在，因此迫切需要具有新作用模式（MoA）的抗生素，抵抗抗生素耐藥性的問題。
該研究首先發現天然產物ChryA不僅可以迅速有效殺死MRSA持留菌，還可以抑制生物膜形成和破壞已形成的生物膜。體內動物實驗表明ChryA在小鼠皮內感染模型中具有顯著的抗MRSA菌的效果，降低細菌定植，促進傷口愈合，抑制炎癥反應。在機制研究中，通過對ChryA進行耐藥誘導和全基因組測序鑒定出ChryA的6個候選靶標，通過遺傳操作過量表達各個基因可賦予金黃色葡萄球菌對ChryA的抗性。作者驗證了其中兩個參與肽聚糖前體和賴氨酸生物合成的靶標GlmU和DapD，通過體內實驗、體外酶學和分子結合實驗（MST）證實，ChryA體內可結合GlmU和DapD蛋白，作為他們共同底物乙酰輔酶A的競爭性抑制劑。另外也證實了單氨基酸突變GlmU G277S和DapD A219Q可賦予ChryA對金葡菌的抗性。
圖 ChryA作用機制模式圖
基礎醫學院畢洪凱教授為該論文的通訊作者，病原生物學系賈佳副教授和碩士研究生鄭明昕、張重文為該論文的第一作者。本研究得到國家自然科學基金和國家重點研發計劃項目等資助。
（素材來源/畢洪凱課題組）
