近日，我?；A醫學院姚兵副教授團隊在《細胞報告》（Cell Reports）雜志在線發表了題為《HIF-1α促進乳酸生成和SLC1A1表達驅動實體腫瘤鐵死亡抵抗》（HIF-1α drives resistance to ferroptosis in solid tumors by promoting lactate production and activating SLC1A1）的研究論文。該研究揭示了實體腫瘤中缺氧微環境是導致鐵死亡抵抗的主要因素，而缺氧誘導因子HIF-1α是其主驅動器。HIF-1α上調SLC1A1提升谷氨酸-胱氨酸轉運效率進而驅動實體腫瘤抵抗鐵死亡，同時促進LDHA激活的乳酸堆積促進鐵死亡抵抗。并且，HIF-1α抑制劑聯合鐵死亡誘導劑可成為實體腫瘤治療的新策略。
“鐵死亡”是一種新型程序性細胞死亡方式，由細胞膜上鐵依賴性的不飽和脂肪酸發生脂質過氧化驅動。不同于體外細胞模型的良好療效，此前研究發現鐵死亡誘導劑在動物體內對實體腫瘤療效一般，這阻礙了鐵死亡誘導劑及相關療法在臨床的進一步應用。
在本項研究中，姚兵課題組發現缺氧導致鐵死亡抵抗在實體腫瘤中普遍存在，是一個共性特征。HIF-1α是缺氧抵抗鐵死亡的主要驅動因素，且可抵消HIF-2α對鐵死亡的增敏作用。乳酸以pH依賴的方式有效促進鐵死亡抵抗，并且乳酸脫氫酶LDHA和LDHB的雙重敲除有效促進了鐵死亡敏感性。HIF-1α作為SLC1A1上游轉錄因子，可以激活其表達，促進谷氨酸攝取，進而交換更多細胞外胱氨酸，最終導致鐵死亡抵抗?；谝陨匣A實驗，研究人員提出HIF-1α抑制劑（Digoxin, DIG）聯合鐵死亡誘導劑（SAS）作為實體腫瘤治療的新策略。DIG聯合SAS比任一單藥更有效地誘導皮下瘤鐵死亡的發生，抑制腫瘤生長。
這些發現不僅闡明缺氧誘導實體腫瘤鐵死亡抵抗的分子機制，同時為實體腫瘤的治療提供新的理論和策略。
基礎醫學院姚兵副教授為論文的通訊作者，南京大學曾科教授、復旦大學向俊教授和南京醫科大學第一附屬醫院秦超教授為本文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃項目、江蘇省高等學校自然科學研究面上項目等多項資金的大力資助。
論文第一單位為基礎醫學院國家級基礎醫學實驗教學中心，基礎醫學院2020級本科生周婧婉為論文共同作者。近年來，基礎醫學院以“式閭計劃”為平臺，圍繞“激發學生雙創興趣，促進學生綜合發展”的目標，結合學院學生專業特點，夯實學生基礎科研知識和實驗技能，有力推進本科生科研能力與雙創教育融合發展，人才培養質量不斷提升。
（素材來源/姚兵課題組）
